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近日，國際權(quán)威期刊《Nature Communications》發(fā)表了國藥集團(tuán)所屬新突發(fā)傳染病新型疫苗研發(fā)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的重要研究成果《DNA胞嘧啶脫氨酶APOBEC3B的R-環(huán)編輯調(diào)控雌激素受體增強(qiáng)子活性》（R-loop editing by DNA cytosine deaminase APOBEC3B modulates the activity of oestrogen receptor enhancers）。該成果依托國藥集團(tuán)“人工智能驅(qū)動(dòng)的腫瘤新生抗原篩選平臺(tái)”，結(jié)合高通量組學(xué)數(shù)據(jù)與AI輔助的建模分析技術(shù)，首次系統(tǒng)闡明了APOBEC3B核酸編輯酶在雌激素受體通路中的關(guān)鍵作用，揭示了腫瘤細(xì)胞通過“主動(dòng)制造可控突變”加速進(jìn)化并產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制，闡釋了雌激素受體信號(hào)、基因組不穩(wěn)定性以及乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。

國藥集團(tuán)作為國家戰(zhàn)略科技力量的重要組成部分，緊密圍繞國之所需、民之所盼，全面提升原始創(chuàng)新能力、加強(qiáng)基礎(chǔ)應(yīng)用研究、強(qiáng)化關(guān)鍵共性技術(shù)供給、加大前沿顛覆性技術(shù)布局。該研究成果的取得，將為精準(zhǔn)免疫治療產(chǎn)品的開發(fā)提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。

腫瘤的耐藥性和復(fù)發(fā)是腫瘤臨床治療的難點(diǎn)和痛點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，耐藥性的產(chǎn)生主要源于腫瘤細(xì)胞發(fā)生隨機(jī)、被動(dòng)的基因突變，在藥物環(huán)境的定向篩選作用下，最終演化為對(duì)藥物不再響應(yīng)的耐藥群體。然而，這一理論難以解釋腫瘤細(xì)胞為何能迅速地“進(jìn)化”出逃生技能。國藥集團(tuán)研究團(tuán)隊(duì)深入探究腫瘤細(xì)胞基因組底層的微觀機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的基因組并非被動(dòng)積累突變，而是在特定壓力（如靶向治療）下主動(dòng)制造適量基因變化，使自身更快適應(yīng)治療環(huán)境。APOBEC3B是乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)的一類核酸編輯酶，其會(huì)在細(xì)胞的關(guān)鍵基因區(qū)域制造可控的DNA突變。這一過程一方面可快速激活促生存通路，另一方面則通過積累遺傳多樣性，篩選出對(duì)藥物不敏感的耐藥亞克隆，導(dǎo)致治療失敗、產(chǎn)生復(fù)發(fā)或耐藥。

該研究成果還揭示，腫瘤在演進(jìn)過程中產(chǎn)生的“主動(dòng)突變”雖賦予其生長優(yōu)勢，也留下了可被免疫系統(tǒng)識(shí)別的特異性新生抗原，為個(gè)體化腫瘤疫苗的研發(fā)提供了精準(zhǔn)靶標(biāo)。

科技創(chuàng)新部供稿